Tolerogenní dendritická buňka
Tolerogenní dendritické buňky (tol-DC, tDC, DCreg) reprezentují potenciální nástroj pro léčbu autoimunitních onemocnění, alergií a transplantačních rejekcí. Navíc Ag-specifická tolerance u lidí může být nastolena in vivo skrze vakcinaci Ag-specifickými tolerogenními dendritickými buňkami.[1] Tolerogenní dendritické buňky tedy skýtají důležité a potenciálně slibné terapeutické využití.[2]
Funkce dendritických buněk, imunogenních či tolerogenních, je indukována různými vývojovými procesy a je ovlivněna širokým spektrem faktorů a interakcí během jejich maturace.[3]
Dendritické buňky
[editovat | editovat zdroj]Dendritické buňky byly objeveny a popsány v roce 1973 Ralphem M. Steinmanem. Hrají klíčovou roli v regulaci iniciace imunitní odpovědi a “přemosťují” vrozenou a adaptivní složku imunitního systému. Jejich populace nalezneme na všech tělních površích. Díky své proteolytické aktivitě nezabíjejí patogeny přímo, nýbrž zpracovávají a následně degradují antigenní struktury na peptidy. Takto zpracované peptidy následně prezentují v komplexech spolu s MHC molekulami na svém povrchu. Úkolem dendritických buněk je tedy prezentovat degradované antigenní peptidy naivním T buňkám a indukovat tak antigenně specifickou imunitní odpověď.[4][5]
Z tohoto důvodu je jejich role nesmírně důležitá v udržení balance mezi tolerancí a imunitní odpovědí.
Tolerogenní dendritické buňky
[editovat | editovat zdroj]Tolerogenní dendritické buňky jsou nezbytně nutné v nastolení centrální a periferní tolerance. Činí tak skrze indukci T buněčné klonální delece, T buněčné anergie a generování a aktivování regulačních T buněk. Z tohoto důvodu jsou tolerogenní dendritické buňky možnými kandidáty pro specifickou buněčnou terapii k léčbě alergií, autoimunit (např. diabetes 1. typu, roztroušená skleróza) či transplantačních rejekcí.[6][7][4]
Povrchové znaky tolerogenních dendritických buněk
[editovat | editovat zdroj]Tolerogenní dendritické buňky obvykle disponují různými fenotypovými znaky, přesto je pro ně obecně charakteristická nízká exprese kostimulačních (např. CD80, CD86) a MHC molekul na jejich povrchu. Tolerogenní dendritické buňky produkují na rozdíl od buněk dendritických také odlišné cytokiny (např. protizánětlivé cytokiny interleukin (IL)-10 či transformující růstový faktor β (TGF-β)). Kromě toho, tolerogenní dendritické buňky mohou také exprimovat řadu inhibičních povrchových molekul (např. PDL-1 či PDL-2) či mohou ovlivňovat metabolické parametry T buněčné odpovědi. Například, tolerogenní dendritické buňky mohou uvolňovat či indukovat produkci enzymu indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO) či hemoxygenázy 1 (HO-1). IDO stimuluje degradaci tryptofanu na N-formylkynurenin vedoucí k potlačení T buněčné proliferace, zatímco HO-1 katalyzuje degradaci hemoglobinu přispívající k produkci monoxidu a potlačení imunigenicity dendritických buněk. Tolerogenní dendritické buňky mohou taktéž produkovat kyselinu retinovou, jež stimuluje diferenciace T regulačních buněk.[8][4]
Indukce tolerogenních dendritických buněk
[editovat | editovat zdroj]Lidské tolerogenní dendritické buňky mohou být indukovány širokým spektrem imunosupresivních léků či různých biomediátorů. Imunosupresivní léky, např. dexamethason, rapamycin, cyklosporin či acetylsalicylová kyselina, potlačují expresi kostimulačních a MHC molekul. Naopak tyto stimulanty podněcují vyšší expresi molekul inhibičních (např. PDL-1) či vyšší sekreci IL-10 či IDO. Kultivování společně s inhibičními cytokiny IL-10 a TGF-β vede ke vzniku tolerogenního fenotypu. Další mediátory taktéž ovlivňují generování tolerogenních dendritických buněk, např. vitamín D3, vitamín D2,[9] hepatocytární růstový faktor či vasoaktivační intestinální peptid. Nejpůvodnější a nejčastěji využívaný cytokinový koktejl pro in vitro DC generování je GM-CSF/IL-4.[8][1]
Klinické využití tolerogenních dendritických buněk
[editovat | editovat zdroj]Tolerogenní dendritické buňky jsou potenciálním kandidátem pro specifickou imunoterapii a jsou nyní studovány pro jejich možné využití k léčbě zánětlivých, autoimunitních a alergických onemocnění a v transplantační medicíně k předcházení transplantačních rejekcí. Zajímavá a velmi důležitá schopnost tolerogenních dendritických buněk je také jejich migrační kapacita. Tolerogenní dendritické buňky mohou přecházet do sekundárních lymfatických orgánů, v nichž mohou indukovat T buněčnou imunosupresi. První klinická studie u lidí věnující se transferu tolerogenních dendritických buněk byla prvně provedena skupinou Ralpha Steinmana v roce 2001. V humánní medicíně byly dosud vyzkoušeny různé možnosti aplikace tolerogenních dendritických buněk, např. intraperitoneální injekce u pacientů s Crohnovou nemocí, intradermální u pacientů s diabetem a revmatoidní artritidou a subkutánní u revmatoidní a zánětlivé artritidy.[6]
Je nezbytně nutné nadále testovat stabilní fenotyp tolerogenních dendritických buněk z důvodu vyloučení možné ztráty regulační schopnosti a nežádoucímu přesmyku k imunostimulační aktivitě.
Toleranci indukující vakcinace
[editovat | editovat zdroj]Momentálně jsou charakterizovány dvě subpopulace lidských tolerogenních dendritických buněk: CD83highCCR7+ a CD83lowCCR7− IL-10 dendritické buňky. CD83high IL-10DCs disponují stabilním fenotypem (tj. neměnným fenotypem i v zánětlivém prostředí) a vykazují vysokou migrační kapacitu umožňující migraci do sekundárních lymfatických orgánů. Z tohoto důvodu jsou právě CD83high IL-10DCs slibným kandidátem pro toleranci-indukující vakcinační studie in vivo.[1]
V roce 2011 byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě slepé studie (fáze I) věnující se vakcinaci autologních dendritických buněk u pacientů s diabetem I. typu. Léčba těmito buňkami byla nejen bezpečná, nýbrž i dobře tolerovaná.[10]
Reference
[editovat | editovat zdroj]V tomto článku byl použit překlad textu z článku Tolerogenic dendritic cell na anglické Wikipedii.
- ↑ a b c KRYCZANOWSKY, Fanny; RAKER, Verena; GRAULICH, Edith. IL-10–Modulated Human Dendritic Cells for Clinical Use: Identification of a Stable and Migratory Subset with Improved Tolerogenic Activity. The Journal of Immunology. 2016-11-01, roč. 197, čís. 9, s. 3607–3617. PMID: 27683749. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1501769. PMID 27683749. (anglicky)
- ↑ DOMOGALLA, Matthias P.; ROSTAN, Patricia V.; RAKER, Verena K. Tolerance through Education: How Tolerogenic Dendritic Cells Shape Immunity. Frontiers in Immunology. 2017, roč. 8. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2017.01764. PMID 29375543. (English)
- ↑ HUBO, Mario; TRINSCHEK, Bettina; KRYCZANOWSKY, Fanny. Costimulatory Molecules on Immunogenic Versus Tolerogenic Human Dendritic Cells. Frontiers in Immunology. 2013, roč. 4. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2013.00082. PMID 23565116. (English)
- ↑ a b c DOMOGALLA, Matthias P.; ROSTAN, Patricia V.; RAKER, Verena K. Tolerance through Education: How Tolerogenic Dendritic Cells Shape Immunity. Frontiers in Immunology. 2017-12-11, roč. 8. PMID: 29375543 PMCID: PMC5770648. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2017.01764. PMID 29375543.
- ↑ KALANTARI, Tahereh; KAMALI-SARVESTANI, Eskandar; CIRIC, Bogoljub. Generation of immunogenic and tolerogenic Clinical-grade dendritic cells. Immunologic research. 2011-12, roč. 51, čís. 2–3, s. 153–160. PMID: 22105838 PMCID: PMC3474330. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 0257-277X. DOI 10.1007/s12026-011-8255-5. PMID 22105838.
- ↑ a b HILKENS, C M U; ISAACS, J D. Tolerogenic dendritic cell therapy for rheumatoid arthritis: where are we now?. Clinical and Experimental Immunology. 2013-5, roč. 172, čís. 2, s. 148–157. PMID: 23574312 PMCID: PMC3628318. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 0009-9104. DOI 10.1111/cei.12038. PMID 23574312.
- ↑ BELL, G M; ANDERSON, A E; DIBOLL, J. Autologous tolerogenic dendritic cells for rheumatoid and inflammatory arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2017-1, roč. 76, čís. 1, s. 227–234. PMID: 27117700 PMCID: PMC5264217. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 0003-4967. DOI 10.1136/annrheumdis-2015-208456. PMID 27117700.
- ↑ a b HUBO, Mario; TRINSCHEK, Bettina; KRYCZANOWSKY, Fanny. Costimulatory Molecules on Immunogenic Versus Tolerogenic Human Dendritic Cells. Frontiers in Immunology. 2013-04-03, roč. 4. PMID: 23565116 PMCID: PMC3615188. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2013.00082. PMID 23565116.
- ↑ FUNDA, David P.; GOLIÁŠ, Jaroslav; HUDCOVIC, Tomáš. Antigen Loading (e.g., Glutamic Acid Decarboxylase 65) of Tolerogenic DCs (tolDCs) Reduces Their Capacity to Prevent Diabetes in the Non-Obese Diabetes (NOD)-Severe Combined Immunodeficiency Model of Adoptive Cotransfer of Diabetes As Well As in NOD Mice. Frontiers in Immunology. 2018-02-16, roč. 9. PMID: 29503651 PMCID: PMC5820308. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2018.00290. PMID 29503651.
- ↑ GIANNOUKAKIS, Nick; PHILLIPS, Brett; FINEGOLD, David. Phase I (Safety) Study of Autologous Tolerogenic Dendritic Cells in Type 1 Diabetic Patients. Diabetes Care. 2011-09-01, roč. 34, čís. 9, s. 2026–2032. PMID: 21680720. Dostupné online [cit. 2018-09-20]. ISSN 0149-5992. DOI 10.2337/dc11-0472. PMID 21680720. (anglicky)